В Left 4 Dead 2 существует восемь игровых режимов. Четыре старых режима (из Left 4 Dead): Одиночная игра, Кооператив, Сражение, Выживание. И четыре новых: Реализм, Сбор, Мутация и Реализм-Сражение.

Игровой процесс по сравнению с оригиналом претерпел ряд изменений: в игру были добавлены новые виды Заражённых, новое оружие; переработаны «панические события» (англ. Panic Event) и режим мультиплеера; была улучшена система искусственного интеллекта в игре, которая контролирует популяцию зомби, меняет музыку и погоду.

Кооператив
Так как игра ориентирована на командное прохождение, этот режим является основным. Цель этого режима — пройти командой из четырёх игроков одну из кампаний. В команде может быть от одного до четырёх человек, недостающие игроки замещаются ботами, управляемые компьютером, с возможностью присоединения игрока-человека в процессе игры. Если одному из игроков нужно ненадолго прервать игру, то ему необязательно выходить из игры или просить других подождать, он может передать управление своим персонажем боту не опасаясь, что его место займёт кто-то другой. Также управление передаётся боту автоматически, если игрок в течение 25 секунд стоял неподвижно. В игре есть четыре уровня сложности: лёгкий (англ. easy), нормальный (англ. normal), мастер (англ. advanced) и эксперт (англ. expert). Уровень сложности влияет на такие параметры как: величина урона от огня по своим, число Обычных Заражённых, количество жизней и величину урона у инфицированных. После завершения кампании игрокам показывается статистика их прохождения (затраченное время, количество убитых, точность и тому подобное) и засчитываются достижения, связанные с пройденной кампанией. В этом режиме важна слаженность и взаимная помощь игроков, особенно на высоких уровнях сложности, где без хорошо скоординированных действий и взаимовыручки команда игроков-Выживших будет быстро уничтожена превосходящими силами Заражённых. Для удобства в игре присутствует возможность общаться друг с другом посредством голосовой связи или отправки текстовых сообщений. Для улучшения геймплея добавлена возможность проводить голосования: любой игрок может инициировать начало опроса с целью выяснения мнения остальных членов команды по важным вопросам: исключения игрока из игры, смена карты, переигровка кампании или возврат в лобби (игровую комнату). Связь осуществляется через локальную сеть или Steam.

Одиночная игра
Хотя игра предназначена для многопользовательского прохождения, возможен режим игры для одного игрока, остальными Выжившими управляет компьютер. Боты автоматически следуют за игроком-человеком, стреляют по Заражённым, лечат, спасают и помогают другим Выжившим, но не могут открывать двери убежищ, инициировать «панические события» и вызов Орды, применять метательное оружие из-за стратегически важного значения и невозможности тактического использования этих элементов искусственным интеллектом. По сути, этот режим является полной копией Кооператива с единственным отличием — в него играет один человек, другие игроки присоединиться не могут. При смерти игрока-человека игра заканчивается. Знакомство с Left 4 Dead 2 следует начинать именно с этого режима, тем более что это единственный режим, который не требует подключения к интернету или локальной сети.

Сражение
В этом режиме четыре игрока берут на себя роль Выживших, а другие четыре — роль Особых Заражённых. В каждой команде должен быть как минимум один человек для начала, недостающие игроки заменяются ботами. Каждому игроку в команде Заражённых даётся в управление один из Особых Заражённых: Толстяк, Охотник, Курильщик, Жокей, Громила или Плевальщица. Два игрока не могут управлять одинаковыми персонажами (это правило не распространяется на ботов). Время от времени команде Заражённых даётся и Танк, которым управляет как правило набравший на текущий момент больше всех очков игрок-Заражённый. Ведьма как игровой персонаж недоступна, ей всегда управляет ИИ. Через некоторое время после смерти Особый Заражённый появляется заново, причём игрок может сам выбрать в режиме призрака, где ему появиться. Обязательным условием при этом является выбор позиции, которая не видна ни одному из Выживших. В режиме призрака игрок Заражённых невидим для Выживших, а для Заражённых отображается белым силуэтом. Также он перемещается со значительно увеличенной скоростью. В режиме Сражения убитый игрок Выживших не возрождается за закрытыми дверьми, единственная возможность его оживить — использовать дефибриллятор. После окончания каждого раунда Выжившим начисляются очки в зависимости от пройденного расстояния каждым игроком и числа дошедших до убежища. После прохождения карты команды меняются местами. Та команда, которая набрала больше всего очков по сумме предыдущих раундов, становится командой Выживших, а проигравшие — Заражёнными. Когда будет сыграна до конца финальная карта, будет показана таблица с очками команд и определена команда-победитель.

Выживание
Этот режим был скопирован с первой части без каких-либо изменений. Выживание повторяет отдельные эпизоды из режима Кооператива — «панические события» (англ. Panic Event) — когда Выжившим, чтобы продвинуться дальше, приходится отбивать нападение Орды Заражённых — большой группы из нескольких десятков зомби, включающей в себя одного или несколько Особых Заражённых. Режим Выживания отличается тем, что наступление Заражённых на его картах (представляющих собой ограниченные участки карт кампании) никогда не прекратится — Режиссёр генерирует все новые и новые орды Заражённых, по плотности и количеству противников намного превосходящие те, с которыми игрокам приходилось иметь дело в режиме Кооператива; Особых Заражённых также намного больше, они могут появляться парами и тройками, в том числе и одного вида. Начало атаки определяют сами игроки — на старте карта безопасна, и Заражённые не появляются на ней, пока Выжившие не инициируют «паническое событие», вызвав спасателей по рации. До этого момента они могут подготовиться к обороне, вооружившись, заняв выигрышные для обороны позиции и разместив по карте взрывающиеся канистры и газовые баллоны. Выиграть в режиме Выживания невозможно, цель игроков — как можно дольше оставаться в живых. Если команде удаётся продержаться определённое время, она получает медаль. Четыре минуты — бронзовая медаль, семь минут — серебряная, десять минут — золотая.

Реализм
Этот режим представляет собой модификацию Кооператива с рядом усложнений. Во-первых, в игре больше не подсвечиваются другие Выжившие и различные полезные предметы (аптечки, гранаты, оружие). Во-вторых, все Заражённые получают меньше урона от огнестрельного оружия, только урон в голову остался без изменений. В-третьих, Ведьма убивает с одного удара на любом уровне сложности кроме лёгкого. В-четвёртых, погибшие игроки больше не возрождаются за закрытыми дверьми. В остальном эти два режима идентичны. С режимом Реализма связано одно из самых сложных достижений в игре — «Настоящее дело». Для его получения необходимо пройти одну из кампаний от начала до конца на сложности «эксперт» в режиме Реализма.

Сбор
Этот режим схож с режимом Сражения. В нём также участвуют две команды по четыре человека, одна из которых играет за Выживших, а вторая — за Особых Заражённых. В этом режиме Выжившим предстоит собирать канистры, разбросанные по карте, и заливать их в дизельный генератор, а команде Заражённых — всячески мешать им это сделать. Выжившие ограничены по времени, изначально им даётся полторы минуты. За каждую залитую канистру Выжившим добавляется 20 секунд. Игра продолжается до тех пор, пока не будут залиты все 16 канистр, или у Выживших не закончится время. Также игра заканчивается, если команда Заражённых выведет из строя всех Выживших. После окончания игры команды меняются местами. Второй команде для победы в раунде достаточно залить на одну канистру больше соперников. Если обе команды зальют одинаковое количество канистр, то побеждает та команда, которая залила свои канистры быстрее. Следующий раунд проигравшая команда начинает за Выживших. Играется от 1 до 5 раундов в зависимости от начальных настроек в лобби. В режиме Сбора есть ряд особенностей. Во-первых, Выживший не может залить канистру в генератор, если его бьют Заражённые. Во-вторых, Плевальщица своей кислотой может уничтожать брошенные Выжившими канистры (уничтоженные канистры через некоторое время автоматически появляются на том месте, откуда их принесли). В-третьих, если у Выживших истекло время, но кто-то из них несёт канистру в руках, то наступает, так называемый, «Овертайм»: игра не заканчивается до тех пор, пока Выживший не бросит эту канистру или не зальёт её в генератор, тем самым, выиграв для своей команды ещё 20 секунд. В-четвёртых, в отличие от Сражения, в Сборе Выжившим не придется иметь дело с Танком или Ведьмой.

Мутация
Мутации представляют собой различные модификации существующих режимов. Причём, каждую неделю игрокам предлагается новая Мутация взамен старой. Ниже приведён список известных на данный момент Мутаций:
Realism Versus (русск. Реализм-Сражение) — режим Сражения с элементами Реализма. Этот режим перешёл в разряд постоянных (см. ниже).
Bleed Out (русск. Кровотечение) — режим Кооператива, в которым здоровье всех Выживших постепенно уменьшается. К тому же в игре все аптечки заменены на таблетки, а Заражённые нападают практически безостановочно. Суть режима — пробежать кампанию как можно быстрее, так как любое промедление уменьшает шансы дойти до конца.
Follow The Liter (русск. За литром) — режим Сбора, в котором канистры появляются на карте не все сразу, а небольшими группами (от одной до трёх штук). За каждую залитую канистру Выжившим добавляется от 30 до 45 секунд вместо стандартных 20. Других отличий от режима Сбора нет.
Last Gnome On Earth (русск. Последний гном на земле) — режим Кооператива, в котором Выжившим для прохождения кампании нужно донести до спасательного транспорта садового гнома, который выдаётся в начале игры. Игрок, несущий гнома, становится объектом атаки Заражённых.
Last Man on Earth (русск. Последний человек) — режим Одиночной игры без ботов-Выживших и Обычных Заражённых. То есть в этом режиме игроку предстоит пройти всю кампанию в одиночку, отбивая при этом атаки только Особых Заражённых.
Chainsaw Massacre (русск. Резня бензопилой) — режим Кооператива, в котором из оружия доступны только бензопила с бесконечным запасом горючего и пистолеты. В этом режиме Обычные Заражённые ведут себя более агрессивно.
Room For One (русск. Место для одного) — режим Кооператива для финальных карт кампаний, где в спасательном транспорте есть место только для одного игрока.
Headshot Only (русск. В голову) — режим Кооператива, в котором Обычных Заражённых можно убить только выстрелом в голову. Стрельба в другие части тела оглушает их, но не наносит урон.
Versus Survival (русск. Сражение-Выживание) — режим Выживания, в котором одна команда играет за Выживших, а другая — за Особых Заражённых. После смерти Выживших команды меняются местами. Побеждает та команда, которая продержится дольше.
Four Swordsmen (русск. Четыре самурая) — режим Кооператива, в котором у Выживших из оружия есть только катаны. В игре нет Обычных Заражённых, есть только Особые Заражённые, частота появления которых существенно увеличена.
Hard Eight (русск. Восьмёрка) — режим Кооператива, в котором максимальное число Особых Заражённых увеличено до 8.
Healthpackalypse (русск. Аптечкопокалипсис) — в режиме Сражения нет ни аптечек, ни таблеток, ни адреналина.
Ultra Realism (русск. Ультра-реализм) — усложнённый вариант Реализма.
Hardcore (русск. Железный человек) — эта Мутация представляет собой режим Кооператива, в которым у Выживших нет возможности переиграть, убитые товарищи не возрождаются.
Gib Fest (русск. Фестиваль кусков) — у всех Выживших будет только M60 и Desert Eagle.
Realism Scavenge (русск. Реализм-Сбор) — эта Мутация представляет собой режим Сбора с включённым Реализмом.

Реализм-Сражение
Реализм-Сражение представляет собой режим Сражения с элементами режима Реализма, то есть: в игре для Выживших больше не подсвечиваются различные полезные предметы и другие Выжившие; Заражённые получают меньше урона в конечности; Ведьма убивает с одного удара. По сути этот режим представляет собой усложнённый для Выживших вариант Сражения. Изначально Реализм-Сражение представляло собой один из еженедельных режимов Мутации, но после того, как во внутриигровом блоге был проведён опрос, разработчиками игры было решено сделать этот режим постоянным.