Идея выпустить Left 4 Dead 2 возникла вскоре после выхода первой части. За небольшой промежуток времени у команды разработчиков накопилось несколько новых и интересных идей по улучшению игры, которые они решели реализовать, выпустив продолжение к первой части. Игре дали кодовое название «Carnation» (русск. Гвоздика), чтобы избежать раскрытия её деталей до официального анонса. Как и у оригинала, название игры является каламбуром. «Left 4 Dead 2» можно интерпретировать как «Left for Dead too», что переводится как «Тоже брошенные умирать».
Сценарист игры Чет Фэлизек решил, что в Left 4 Dead 2 должен быть общий сюжет, связывающий все игровые кампании воедино. Каждая кампания была сделана в своей уникальной манере и наделена особой атмосферой. В то же время для передачи общей атмосферы все кампании были разработаны параллельно одними и теми же людьми.
При выборе актёров для озвучивания главных героев в первую очередь учитывали их акцент, так как он должен был соответствовать акценту их персонажей. Причём актёрам часто предоставлялась полная свобода при озвучивании ролей, так что некоторые из реплик были придуманы на ходу. Особенно это касается озвучивания персонажей Эллиса и Ника. Рэндалл Ньюсам (англ. Randall Newsome), который озвучил капитана лодки Вирджила (англ. Virgil), был актёром из Луизианы, который свободно разговаривал на местном диалекте, поэтому колоритность персонажа была передана лучше, чем сценаристы могли надеяться. Рошель Эйтс (англ. Rochelle Aytes) была второй актрисой, которая пробовалась на роль Рошель, поэтому часть реплик, записанных с первой актрисой, пришлось переписать, но некоторые из её криков было решено оставить. Фэлизек первоначально хотел, чтобы Рошель представляла собой «сугубо деловую» женщину от Департамента по машиностроению, но этот вариант не прижился. Разработчики игры обратились к нескольким известным группам с предложением использовать их музыкальное сопровождение в игре. «Depeche Mode» дала согласие на использование их музыки. В знак признательности изображение лидера этой группы было помещено на футболку, которую носит Рошель.
Руководством Valve было решено сделать три игровых издания Left 4 Dead 2: стандартное, подарочное и коллекционное. Стандартное издание включает в себя только диск с игрой. Подарочное издание состоит из диска с игрой, диска с дополнительными материалами и руководства по истреблению зомби, эконом формат. Коллекционное издание включает в себя диск с игрой, диск с дополнительными материалами, футболку с логотипом игры, руководство по истреблению зомби и трофей-брелок «Ухо зомби».
Все игроки, сделавшие предзаказ Left 4 Dead 2, получили доступ к демо-версии игры раньше других: пользователи Xbox 360 — 27 октября 2009 года, пользователи ПК — 28 октября. Также они получили эксклюзивную бейсбольную биту, которую можно использовать в игре. Предзаказ игры для ПК-версии через Steam network также добавлял берет Билла из Left 4 Dead для ПК-версии Team Fortress 2. Демо-версия игры стала доступна для всех пользователей ПК и Xbox Live Gold 4 ноября 2009 года и 11 ноября для пользователей Xbox Live Silver. Демо-версия включала в себя первые две карты кампании «Приход».
5 октября 2009 года компания Valve заявила, что на рекламу Left 4 Dead 2 будет потрачено 25 миллионов долларов (на первую часть было потрачено 10 миллионов долларов). Рекламная кампания включала в себя рекламу по телевизору во время спортивных мероприятий, рекламу на билбордах и рекламу в журналах.
22 октября 2009 года в сеть был выложен вступительный ролик к игре. Интересные факты по ролику:
Тренер поднимается по лестнице в здании и, задыхаясь, говорит: «Какой кретин разместил пункт эвакуации через 30 пролётов?!» Иногда Тренер, при входе в лифт, говорит: «Слава Богу, хоть этот [лифт] работает, не хватало переться 30 этажей». Только вот в отеле всего 8 этажей.
Ник шутит над Тренером, говоря про «Вертолёт, сделанный из шоколада». Если внимательно посмотреть в начале на коробку из-под шоколадок, то можно увидеть их название — «Chocolate Helicopters» (русск. Шоколадные Вертолёты).
В той части, где Рошель стреляет из пулемёта Браунинг M2, в толпе зомби можно заметить Падшего Выжившиго (англ. Fallen Survivor). К тому же в игре этот пулемёт расположен на втором этаже а не на первом, как показано в трейлере.
Одновременно с выходом игры компания Valve создала сайт полностью посвящённый турне по США «Полуночных всадников» (англ. Midnight Riders). Той самой выдуманной группы, чьи хиты звучат в пластиночных аппаратах и в финале кампании «Мрачный Карнавал». На сайте можно ознакомиться с деятельностью группы и даже приобрести футболку со списком городов и посёлков, где «Полуночные Всадники» якобы гастролировали.